Гиалуроновая кислота: формула, состав, свойства, влияние на организм и применение

Гиалуроновая кислота (ГК), или гиалуронат, — один из важнейших компонентов межклеточной жидкости. Она “отвечает” за удержание влаги в тканях, участвует в процессе деления клеток, обеспечивает циркуляцию лимфоцитов, клеток крови и кислорода в организме.

С возрастом синтез гиалуроната снижается, что ведёт к старению тканей, в том числе и кожи. Инъекции гиалуроновой кислоты в проблемные зоны помогают восполнить её недостаток и вернуть коже прежнюю молодость и упругость. Данный метод не только обеспечивает существенный омолаживающий эффект, но и позволяет корректировать черты лица, что в целом делает контурную пластику хорошей альтернативой пластической хирургии.

Благодаря инъекциям гиалуроновой кислоты можно:

• устранить морщины, включая межбровные вертикальные складки, морщины на лбу, в области губ, глаз, на шее и зоне декольте;
• разгладить носогубные складки, носослёзные и слёзные борозды;
• провести контурную пластику губ, то есть скорректировать их форму;
• провести коррекцию мочки уха и носа.

История открытия и терминология

Гиалуроновая кислота по формуле относится к гликозаминогликанам, молекулы которых состоят из повторяющихся звеньев, не содержащих сульфатных групп. Впервые это высокомолекулярное соединение было выделено из стекловидного тела крупного рогатого скота. Сначала ученые предполагали, что вещество характерно только для млекопитающих. Однако в 1937 г. это было опровергнуто – его получили из жидкой среды, в которой культивировали гемолитический стрептококк. В 1954 г. в британском общенаучном журнале «Nature» была впервые опубликована структурная формула гиалуроновой кислоты.

Общеупотребительное название вещества связано с историей его открытия (англ. «hyaloid» – стекловидный, «uronic acid» – уроновая кислота). В международной химической терминологии существует также название «гиалуронан», которое объединяет кислоту и ее соли. Химическая формула гиалуроновой кислоты имеет вид: C₂₈H₄₄N₂O₂₃.

В настоящее время спектр ее применения очень широк: медицина, косметология, фармация. Гиалуроновая кислота используется в качестве основного и вспомогательного вещества. Свойства соединения, открытые в последние годы, имеют большие перспективы для использования в будущем, поэтому спрос на данный биополимер постоянно растет.

Гликозаминогликаны[править | править код]

Формула хондроитин сульфата, одного из гликозаминогликанов.
Гликозаминогликаны (GAG) или мукополисахариды — это неразветвленные полисахаридные цепи, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц, один из двух остатков сахаров в которых является аминосахаром (N-ацетилглюкозамином или N-ацетилгалактозамином), который в большинстве случаев сульфатирован. Наличие у многих сахарных остатков сульфатных или карбоксильных групп (или тех и других) придает гликозаминогликанам большой отрицательный заряд. Второй сахар обычно является уроновой кислотой ( глюкуроновой или идуроновой ). Различают четыре основных группы GAG:

1) Гиалуронат.

2) Хондроитин сульфат и дерматан сульфат.

3) Гепаран сульфат и гепарин.

4) Кератан сульфат.

GAG несут большой отрицательный заряд, высоко гидрофильны, обладают сильно вытянутой конформацией и образуют гели уже при низких концентрациях. Привлечение GAG осмотически активных катионов вызывает набухающее давление ( тургор матрикса ), что придает матриксу способность противостоять силам сжатия. Так как GAG образуют пористые гидратированные гели, они заполняют большую часть объема свободного пространства и обеспечивают опору тканям, при этом позволяя диффундировать водорастворимым молекулам и мигрировать клеткам.

Строение

Формула гиалуроновой кислоты представляет собой типичный анионный полисахарид. Молекулы соединены в длинные линейные цепочки. У родственных веществ – глюкозоаминогликанов — имеется большое количество сульфатированных групп. Этим объясняется образование разнообразных изомеров – соединений, отличающихся по пространственному расположению атомов. Различаются и их химические свойства. Гиалуроновая кислота, в отличие от глюкозоаминогликанов, всегда химически идентична. Ее свойства не зависят от методов получения и вида исходных материалов.

В состав гиалуроновой кислоты входят D-глюкуроновая кислота и N-ацетил-D-гликозамин, которые соединены между собой бета-гликозидной связью и формируют ее дисахаридные звенья (глюкопиранозные кольца, имеющие молекулярную массу около 450 Да). Их количество в молекулах данного соединения может достигать 25 000. Благодаря этому кислота имеет высокую молекулярную массу (5 000-20 000 000 Да).

Структурная формула дисахаридного фрагмента гиалуроновой кислоты показана на рисунке ниже.

В составе кислоты имеются гидрофобные и гидрофильные участки, благодаря чему это высокомолекулярное соединение в пространстве имеет вид закрученной ленты. Совокупность нескольких цепей образуют клубок рыхлого строения. Способность связывать и удерживать до 1000 молекул воды является еще одной особенностью формулы гиалуроновой кислоты. Биохимия этого вещества обусловлена в первую очередь его высокой гигроскопичностью, обеспечивающей насыщение тканей водой и поддержание внутреннего объема.

Химические свойства

Гиалуроновая кислота обладает следующими характерными химическими свойствами:

• формирование большого количества водородных связей;
• создание кислой реакции среды в водных растворах из-за наличия депротонированной карбоксильной группы;
• образование растворимых солей с щелочными металлами;
• формирование в водном растворе прочной гелевой структуры (псевдогеля), содержащей значительное количество влаги (белковые комплексы при этом часто выпадают в осадок);
• создание нерастворимых комплексов с тяжелыми металлами и красителями.

Внешне водные растворы вещества напоминают по консистенции яичный белок. Структурная формула гиалуроновой кислоты позволяет принимать ей несколько форм, в зависимости от ионного окружения среды:

• левая одинарная спираль;
• многонитевые плоские структуры;
• двойная спираль;
• сверхспирализованные структуры с плотной молекулярной сеткой.

Последняя форма является третичной и способна поглощать большой объем воды, электролитов, высокомолекулярных белков.

Характеристика физических показателей формулы

Полимер имеет аморфную форму порошка, имеющего чисто-белый цвет, мелкодисперсный состав. Гиалуроновая кислота имеет линейную молекулярную структуру с высокой степенью асимметричности.

К физическим свойствам относятся многочисленные характеристики, основные из них:

• Молекулярная масса – 50-8000кДа. В сравнении с природным соединением, масса которой 1-20 тыс. кДа, она несколько ниже. Средняя масса молекул человеческого организма (синовиальная жидкость) – 3-3,5 тыс. кДа.
• Полимерное соединение активного действия. Оптическое движение составляющих

= – 70 – – 80º.

• Растворимость в чистой воде;

• Растворимость в водном соединении с NaCl;
• Не растворяется при соединении с органическими веществами;
• Входит в группу природных полиэлектролитов с высокой степенью вязкости;
• Регулирование и стабилизация баланса воды кожной ткани.
• Является гидрофильным полимером.

Стабилизирующая функциональность соединения уникальна.

Гиалуроновая кислота обладает высокой степенью создания и преобразования в гели при взаимодействии с водой. Объем жидкости значительно превышает массу кислоты.

Наглядный пример – строение глазного тела. Соотношение кислоты и водного раствора в нем 1/98. Гель, образованный кислотой, не испаряется, прочно удерживая огромный объем воды.

Физические характеристики, исследованные и выявленные учеными, стали широко применяться в медицине и косметологии.

Отличия гиалуроновой кислоты различного происхождения

Как уже указывалось выше, структура данного вещества имеет большое сходство вне зависимости от источника его получения. Различием между кислотами бактериального и животного происхождения является степень их полимеризации. Формула гиалуроновой кислоты, полученной из животных источников, обладает большей длиной по сравнению с бактериальной формой (4 000-6 000 и 10 000-15 000 мономеров соответственно).

Растворимость в воде у этих веществ одинакова и зависит в основном от наличия гидроксильных и солевых групп в дисахаридных остатках. Так как химическая структура кислоты по своей сути сходна у всех живых особей, это сводит к минимуму риск негативных иммунологических реакций и отторжения при ее введении в организм человека и животных.

Роль в природе

Основное местонахождение гиалуроновой кислоты – состав межклеточного (или внеклеточного) матрикса тканей млекопитающих. Как показывают научные исследования, она имеется также в капсулах некоторых бактерий – стрептококков, стафилококков и других паразитарных микроорганизмов. Синтез соединения происходит и в организме беспозвоночных животных (простейшие, членистоногие, иглокожие, черви).

Ученые предполагают, что способность к выработке гиалуроновой кислоты в бактериях сформировалась эволюционно, для повышения их вирулентных свойств в организме хозяина. Благодаря ее наличию микроорганизмы могут легко проникать через кожу и колонизировать ее. Такие бактерии-паразиты способны нейтрализовать иммунный ответ хозяина и провоцируют развитие более активного воспалительного процесса, чем другие штаммы микробов.

Гиалуроновая кислота продуцируется белками, которые встроены в клеточную оболочку или мембраны внутриклеточных органелл. Наибольшая концентрация вещества в теле человека отмечается в жидкости, заполняющей полости суставов, в пуповине, стекловидном теле глаза и коже.

Применение[править | править код]

Будучи обычным полисахаридом (пусть и очень длинным), гиалуроновая кислота или гиалуронан, может быть получена в теле с помощью обычного крахмала, который также представляет собой длинную цепочку сахаров — глюкозы.

Поэтому для увеличения гиалуроновой кислоты в организме рекомендуется есть больше крахмалистой пищи, такой как корнеплоды или попросту картофель (ссылка 1, ):

Исследование проведенное в Японии показало, что люди проживавшие в Юзурихаре (Yuzurihara), японской деревне, имели хорошее зрение, кожу без морщин, и лучшее общее состояние здоровья даже в 90 лет. Было найдено, что эти люди выращивали и ели крахмалистые корнеплоды (фактически — три разновидности картофеля), которые способствовали производству гиалуроновой кислоты.

Если же вы строго не верите в то, что съев очень много картошки, вы получите пухлые губы а не живот, вот вам другой вариант.

До недавнего времени, основным источником производства гиалуроновой кислоты были петушиные гребни, они используются и сейчас, для производства гиалуроновой кислоты используемой в ортопедии — для внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты.

Также гиалуроновой кислотой богаты любые хрящи: бульон из костей, хрящей и суставов, или холодец, должны быть богаты гиалуроновой кислотой.

Также гиалуроновой кислотой богаты глаза, можно использовать, например, цельные рыбьи головы. Также такие продукты практически целиком состоят из коллагена — другого важного материала для поддержания упругости как кожи так и суставов и связок.

Если же вы современный хипстер, и не хотите есть старомодный бабушкин бульон из костей, рыбную уху или холодец, вы всегда можете купить современные БАД-ы, которые сделаны из гиалуроновой кислоты синтезированной бактериями живущими в какой-либо питательной среде: пшенице, сое и т.п. Себестоимость гиалуроновой кислоты синтезируемой бактериями приближается к стоимости сырья используемого для питательной среды бактерий: стоимости сои, пшеницы и тому подобного. Поэтому такой способ получения на настоящий момент является самым дешевым.

Если же вы сумасшедшая леди, вы также можете сходить к своему косметологу и сделать инъекцию гиалуроновой кислоты за 10 — 50 тыс. рублей за процедуру. При этом в голове желательно держать себестоимость гиалуроновой кислоты, которая находится где-то между производством крахмала и стоимостью куриных голов.

Также, хитрые диетологи зачастую рекомендуют вместо гиалуроновой кислоты витамин С, это связано с тем, что гиалуроновая кислота плохой защитник кожи, например при солнечном ожоге производство гиалуроновой кислоты в коже полностью прекращается, что говорит о том, что коже она в этот момент не нужна, т.е. что гиалуроновая кислота — это плохая защита для организма. Для нормального функционирования кожи, содержащей большое количество гиалуроновой кислоты, нужны большие дозы ретинола и витамина С, которые как известно являются сильными антиоксидантами.

Иногда вместо гиалуроновой кислоты диетологи рекомендуют пищу богатую ретинолом: печень трески, жирную рыбу или морепродукты. Что говорит о том, что роль гиалуроновой кислоты в основном, это все-таки удерживание воды, а все остальное делают уже другие вещества: белки (коллаген), жиры (омега-3) и витамины (ретинол, витамин C).

Иногда диетологи ведут себя более честно: они говорят что для поддержания кожи нужен ретинол, витамин С, а также гиалуроновая кислота, а не просто гиалуроновая кислота.

Обмен веществ

Синтез гиалуроновой кислоты проходит в виде ферментативных реакций в 3 этапа:

1. Глюкозо-6-фосфат – глюкозо-1-фосфат (фосфорилированная глюкоза) – УДФ-глюкоза – глюкуроновая кислота.
2. Аминосахар – глюкозамин-6-фосфат – N-ацетилглюкозамин-1-фосфат– УДФ-N-ацетилглюкозамин-1-фосфат.
3. Гликозидтрансферазная реакция с участием фермента гиалуронатсинтетазы.

В сутки в организме человека вырабатывается и распадается примерно 5 г этого вещества. Общее количество кислоты составляет порядка семи тысячных процента по массе. У позвоночных животных синтез кислоты происходит под влиянием 3 типов белков-ферментов (гиалуронат-синтетаз). Они представляют собой металлопротеины, состоящие из катионов металлов и глюкозидфосфатов. Гиалуронат-синтетазы являются единственными ферментами, катализирующими выработку кислоты.

Процесс разрушения молекул C₂₈H₄₄N₂O₂₃ происходит под действием гиалуронатлитических ферментов. В организме человека их насчитывается не менее семи, а некоторые из них подавляют процессы опухолеобразования. Продуктами распада гиалуроновой кислоты являются олиго- и полисахариды, которые стимулируют образование новых кровеносных сосудов.

Введение

Остеоартрит (ОА) — заболевание суставов, основными звеньями патогенеза которого являются клеточный стресс и деградация внеклеточного матрикса. Они возникают в результате макро- или микроповреждений, активирующих патологические адаптивные восстановительные реакции, в т. ч. провоспалительные пути иммунной системы [1]. По оценкам Федеральной службы государственной статистики РФ за 2022 г., болезни костно-мышечной системы занимают значимое место в структуре инвалидности наравне с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. Не последнюю роль среди этих болезней играет ОА [2]. В настоящее время распространенность заболевания неуклонно растет. На ОА приходится 36 млн амбулаторных приемов и 750 тыс. госпитализаций в год. В развитых странах экономические затраты на ОА составляют 1,5–2% ВВП в год [3]. Клинические проявления и прогрессирование ОА не представляют угрозы для жизни больных, но боль, которая является постоянным симптомом заболевания, и ограничение функции суставов приводят к выраженному ухудшению качества жизни, развитию временной и стойкой нетрудоспособности. На фоне этого происходит прогрессирование сопутствующих заболеваний, что приводит к повышению риска общей смертности. В 2016 г. Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) совместно с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) признали ОА серьезным заболеванием [4]. В России распространенность ОА тоже высока и достигает 13%. По данным Минздрава России, за 5 лет (2011–2016 гг.) отмечено увеличение заболеваемости ОА с 32,3 до 35,7 на 1000 населения. В последние годы в процессе изучения ОА существенно изменились представления о его патогенезе. В настоящее время ОА рассматривается не как дегенеративное, а как воспалительное заболевание. Разнообразие и различная степень выраженности отдельных звеньев патогенеза привели к выделению нескольких фенотипов ОА. Изменение понимания патогенеза заболевания меняет и подходы к терапии с акцентом на персонализированное лечение.

Функции в организме человека

Коллаген и гиалуроновая кислота в составе кожи человека являются самыми ценными веществами, от которых зависит упругость и гладкость дермы. C₂₈H₄₄N₂O₂₃ выполняет следующие функции:

• сохранение воды, что обеспечивает эластичность кожного покрова и его тургор;
• создание необходимой степени вязкости межклеточной жидкости;
• участие в размножении основных и иммунокомпетентных клеток эпидермиса;
• поддержание роста и восстановления поврежденных участков кожи;
• укрепление волокон коллагена;
• усиление местного иммунитета;
• защита от влияния свободных радикалов, химических и биологических агентов.

Наибольшая концентрация данного вещества наблюдается в коже эмбриона. При старении большая часть кислоты связывается белками, из-за чего падает уровень гидратации кожного покрова. Особенно сильно снижается способность к саморегулированию обмена у людей старше 50 лет.

Определены также следующие свойства гиалуроновой кислоты в составе синовиальной жидкости:

• формирование гомогенной структуры для удержания специфического компонента хрящевой ткани – хондроитина сульфата;
• укрепление коллагенового каркаса хряща;
• обеспечение смазки подвижных частей суставов, уменьшение их износа.

Биологическая роль молекул кислоты отличается в зависимости их молекулярной массы. Так, соединения, в составе которых содержится до 1500 мономеров оказывают противовоспалительный эффект и принимают активное участие в построении коллагеновой сети. Полимеры с цепочкой до 2000 мономеров играют роль в поддержании гидробаланса, а высокомолекулярные соединения обладают наиболее яркими антиоксидантными свойствами.

Гиалуроновая кислота также участвует в формировании и развитии эмбриона, в управлении клеточной подвижностью – миграции клеток из одного места в другое, в некоторых взаимодействиях с поверхностными рецепторами клеток.

Гиалуроновая кислота: строение, синтез, роль в поддержании структуры и функций суставов

Впервые в 1934 году Карл Майер и Джон Палмер описали гликозаминогликан, выделенный ими из стекловидного тела глаза, предложив название «гиалуроновая кислота». В настоящее время эта макромолекула чаще всего называется «гиалуронат, гиалуронан», что отражает тот факт, что in vivo она существует как полианион, а не в форме протонированной кислоты. Гиалуронат состоит из дисахаридных повторов D-глюкуроновой кислоты и D-Nацетилглюкозамина, которые соединяются посредством чередующихся бета-1,4 и бета1,3 гликозидных связей. Такая структура является энергетически весьма стабильной. Число дисахаридных повторов, образующих одну молекулу гиалуроната может быть огромным (более 30000), а молекулярная масса может превышать 107 Да . Средняя длина одного дисахарида составляет около 1 нм, например, молекула гиалуроната из 10000 повторов имеет длину порядка 10 мкм, что сопоставимо с диаметром эритроцита. Молекула гиалуроната представлена в разных плоскостях, имеет как гидрофобные, так и гидрофильные участки и в физиологическом растворе сворачивается в виде перекрученной ленты с плавными изгибами в двух плоскостях., образуя довольно большой домен.

Схематическое строение структуры молекулы гиалуроната

Рис. 1 – Схематическое строение структуры молекулы гиалуроната Структурными «кирпичиками», из которых состоит гиалуронат, являются дисахаридные повторы D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, соединяющиеся посредством чередующихся бета-1,4 и бета-1,3 гликозидных связей (Б), энергетическая стабильность молекулы очень высока. Как отмечалось выше, в растворе молекула гиалуроната сворачивается в виде перекрученной ленты, образуя домен (В); вода, электролиты, аминокислоты и сахара свободно проникают внутрь домена, в то же время молекулы белков с большим трудом могут попасть в домен. Почти в каждой ткани человека содержится гиалуронан. В хряще, синовии и синовиальной жидкости имеется относительно небольшое количество гиалуроната в абсолютном значении (1 мг/г в гиалиновом хряще, 3-4 мг/мл в синовиальной жидкости), но это важнейший компонент матрикса. Гиалуронат обнаруживается в организме у всех позвоночных. Несмотря на то, что структура гиалуроната достаточно простая, этот гликозаминогликан обладает несколькими очень важными функциями: – влияет на взаимодействие клеток с межклеточным веществом и оказывает воздействие на клеточную миграцию. Гиалуронат является одним из ключевых компонентов в процессах, связанных с миграцией клеток, таких как эмбриогенез, заживление ран, воспаление и метастазирование. Многие из этих процессов находятся под контролем рецепторов гиалуроната, наиболее изученным из которых является гликопротеин CD44 (трансмембранный рецептор, связанный с цитоскелетом) [20]. Гиалуронат также может обеспечивать связь аггрекана с поверхностью клеток хондроцитов посредством рецептора CD44 – гиалуронат играет ключевую роль в задержании аггрекана внутри матрикса хряща. Множество молекул аггрекана нековалентно связываются с одной молекулой гиалуроната, образуя очень большие комплексы Аггрекан представляет собой протеогликан высокой молекулярной массы, специфичный для хрящевой ткани. Связывание аггрекана с гиалуронаном происходит во внеклеточном пространстве и не требует участия ферментативных систем. В составе синовиальной жидкости гиалуронат может служить лубрикантом (веществом, обеспечивающим смазку поверхностей). При артритах снижается масса и длина молекул гиалуроната.

Метаболизм гиалуроновой кислоты в организме

Гиалуронан в организме постоянно обновляется. Поддержание оптимального состояния матрикса хряща зависит от скоординированной регуляции синтеза и распада данного гликозаминогликана. Гиалуронат синтезируется следующим способом. Ферменты синтазы гиалуроната (HAS-протеины) находятся в плазматической мембране клеток, и образующийся полимер гиалуроната напрямую попадает в околоклеточное пространство, минуя эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи. Таким образом, в отличие от других гликозаминогликанов, синтезируемых в аппарате Гольджи, гиалуроновая кислота синтезируется на внутренней поверхности плазматической мембраны. По мере удлинения полимерной цепи ГК выводится через мембрану на ее наружную поверхность. Вне клетки ГК может образовывать комплексы с гиалуронат-связывающими белками, называемыми гиалатгеринами Синтез гиалуроната обеспечивается HAS-протеинами. Было идентифицировано 3 таких белка, из которых HAS2 наиболее распространен: • Белки HAS1 и HAS2 обеспечивают синтез гиалуроната высокой молекулярной массы. При блокировании функции HAS2 в хондроцитах человека происходит нарушение сборки внеклеточного матрикса и отмечается потеря протеогликанов из околоклеточного пространства, при этом жизнеспособность собственно клеток не нарушается • HAS3 синтезирует молекулы меньшей длины. Молекулы гиалуроната разной длины по-разному влияют на поведение клеток. Гиалуронаны с очень короткой длиной цепи стимулируют пролиферацию клеток и могут быть вовлечены в процессы ангиогенеза и воспаления. Гиалуронаны высокой молекулярной массы, напротив, ингибируют пролиферацию. Изучение механизмов регуляции гиалуронатсинтазы наметило новые подходы к лечению состояний, требующих высокого уровня гиалуроновой кислоты. Показано, что соединения, активирующие протеинкиназу С (например, форболовые эфиры), могут повышать синтез гиалуроната в клетках млекопитающих. Соединения, которые стимулируют протеинкиназу А, также увеличивают биосинтез гиалуроната. Гиалуроновая кислота широко распространена в тканях, присутствуя в высоких концентрациях в синовиальной жидкости, стекловидном теле глаза и в составе соединительных тканей гребней кур, пуповины и дермы (табл. 1).

Таблица 1. Ткани с наибольшей концентрацией Гиалуроновой кислоты

Биологическая роль гиалуроновой кислоты

Вместе с другими протеогликанами ГК входит в состав межклеточного матрикса кожи. Благодаря своим физико-химическим свойствам (высокая вязкость, специфическая способность связывать воду и белки и образовывать протеогликановые агрегаты) ГК способствует проявлению многочисленных функций соединительной ткани (табл. 2). Таблица 2. Функции соединительной ткани.

Биомеханическая Двигательная активность. ГК входит в состав хряща, покрывающего трущиеся поверхности суставов. Трофическая Активный обмен веществ между кровью и тканями. Формируя межклеточные пространства, ГК облегчает поступление питательных веществ к клеткам и удаление продуктов метаболизма. Барьерная Защита от внешних воздействий. ГК модулирует функциональное состояние фагоцитов и иммунокомпетентных клеток. Пластическая Регенерация и замещение дефектов. Взаимодействуя с рецепторами клеточной поверхности, ГК стимулирует миграцию фибробластов и клеточную пролиферацию. Морфогенетическая Формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде. Гиалурон помогает коже сохранять свою эластичность и молодость благодаря стимуляции выработки коллагена. Важное значение имеет гиалуроновая кислота в поддержании нормального состояния структуры суставов и поддержании их функций. Суста́вы – это подвижные соединения костей скелета, разделённых щелью, покрытые синовиальной оболочкой и суставной сумкой. Суставы располагаются в скелете в местах, где происходят отчетливо выраженные движения: сгибание (flexio) и разгибание (extensio), отведение (abductio) и приведение (adductio), пронация ( pronatio) и супинация (supinatio), вращение (circumductio). Как целостный орган, сустав принимает важное участие в осуществлении опорной и двигательной функций. Каждый сустав образован суставными поверхностями эпифизов костей, покрытыми гилиновым хрящом, суставной полостью, содержащей небольшое количество синовиальной жидкости, суставной сумкой и синовиальной оболочкой. В полости коленного сустава присутствуют мениски (хрящевые образования, увеличивающие конгруэнтность (соответствие) суставных поверхностей, являющиеся дополнительными амортизаторами, смягчающими действие толчков). Существует несколько классификаций суставов, для описания строения наиболее наглядным является коленный сустав.

Рис.2 – Схема строения коленного сустава

Схема строения коленного сустава

Суставной хрящ является специализированной соединительной тканью, которая покрывает соприкасающиеся поверхности синовиальных суставов. Основными функциями хряща являются обеспечение движений между костями с минимальным трением и максимальной скоростью, поглощение передающихся при движениях усилий и поддержание стабильности сустава. Ключевую роль в обеспечении смазки подвижных поверхностей суставов играет синовиальная жидкость. Синовиальная жидкость. Объем и состав синовиальной жидкости определяется свойствами синовия и его кровоснабжением. В нормальных суставах жидкость содержится в небольших количествах (2,5 мл в коленном суставе), достаточных для покрытия синовиальных поверхностей тонкой пленкой, но не для разделения поверхностей. Синовиальная жидкость обеспечивает не только смазку, но и питание аваскулярных структур сустава, включая хрящ суставов и сухожильных оболочек. Содержание белков в синовиальной жидкости обратно пропорционально их молекулярному весу, содержание альбумина составляет около 45% от его концентрации в плазме крови. Фибриноген, макроглобулины и компоненты комплемента практически не попадают в синовиальную жидкость. Общая концентрация белка в нормальной синовиальной жидкости составляет 1,3 г/дл. Концентрация электролитов и молекул малого размера в синовиальной жидкости эквивалентна таковому в плазме крови. При остеоартрите имеет место нарушение однородности суставных поверхностей, разволкнение и фиссуры гиалинового хряща, и даже его эрозирование с обнажением подлежащей кости. Образуются краевые остеофиты, представляющие разрастание кости, покрытое новообразованным нерегулярным гиалиновым и фиброзным хрящом. Гиалуронат (гиалуроновая кислота) синтезируется фибробласто-подобными клетками синовиальной оболочки и в синовиальной жидкости он обнаруживается в концентрации порядка 3 г/л, что многократно превышает содержание в плазме крови — около 30 мкг/л. Объем синовиальной жидкости в основном зависит от количества гиалуроната, одной из основных функций данного гликозаминогликана считают удержание воды. Гиалуронат может задерживать различные молекулы в синовиальной полости, действуя как фильтр на поверхности синовиальной оболочки, ограничивая выход жидкости из полости сустава. Сама синовиальная жидкость и ее белковые компоненты имеют короткое время обмена (около 1 часа в нормальном коленном суставе). Однако скорость обмена гиалуроната в нормальных условиях намного ниже (порядка 13 часов), благодаря чему он может служить «ловушкой» для многих молекул. Еще один компонент синовиальной жидкости, обеспечивающий смазку суставных поверхностей, гликопротеин лубрицин, также синтезируется клетками синовиальной оболочки. Считается, что в отличие от гиалуроната, лубрицин обеспечивает пограничную смазку. При воспалении наблюдается повышение концентрации белка в синовиальной жидкости. Повышенная сосудистая проницаемость при воспалении обуславливает облегчение проницаемости для всех белков, но особенно заметные изменения касаются протеинов высокой молекулярной массы. В то же время проницаемость для воды, электролитов и малых молекул при воспалении не изменяется. Таким образом, синовиальное воспаление приводит к выраженному повышению концентрации белков без адекватного увеличения поступления питательных веществ и удаления продуктов распада. Полость сустава в норме представляет собой спавшуюся полость, содержащую незначительное количество жидкости, распределенной по суставным поверхностям. Такое спавшееся состояние поддерживается субатмосферным давлением полости сустава. В нормальных условиях внутрисуставное давление поддерживается в покое на уровне немного ниже атмосферного (от 0 до -5 мм.рт.ст.). Во время движений может наблюдаться дальнейшее снижение гидростатического давления. Легкость, с которой осуществляется движение в суставе, зависит от приложенной силы, характеристик противолежащих поверхностей и свойств материала, находящегося между поверхностями. Именно гиалуриновая кислота в составе синовиальной жидкости обеспечивает создание оптимальных условий для снижения коэффициента трения и обеспечивает тонкопленочную смазку суставных поверхностей. Точный механизм поддержания субатмосферного давления в суставах в настоящее время не до конца изучен. Предполагается, что высокое коллоидное осмотическое давление в околокапсулярном гелеобразном слое может обеспечивать отрицательное гидростатическое давление внутри капсулы. Для поддержания такого баланса необходима фиксация гликозаминогликанов, в первую очередь гиалуроната, в слое геля, покрывающего суставные поверхности. Введение гиалуронидазы приводит к разрушению геля и повышению внутрисуставного давления. Гиалуронат является основой молекулярной «губки», адсорбирующей воду и обеспечивающей отрицательное гидростатическое давление. При хронических артритах имеет место повышение внутрисуставного давления из-за увеличения объема синовиальной жидкости и уменьшения растяжимости суставной капсулы. При наличии выпота в сустав повторные механические нагрузки могут приводить к нарушению синовиальной перфузии. Наиболее низкое давление при наличии выпота наблюдается при сгибании в суставе около 30 градусов. Полное сгибание и разгибание сустава повышает давление и вызывает значительный субъективный дискомфорт, что, в свою очередь, приводит к ограничению объема движений. Повышенное давление может служить причиной патологических протрузий капсулы сустава, и даже нарушения ее целостности. Таким образом, гиалуроновая кислота для человека и его суставов играет очень важную роль, отвечая за вязкость синовиальной жидкости, обеспечение достаточного скольжения хрящей для подвижности, гибкости и эластичности самого сочленения. Данное вещество участвует в питании суставных элементов и помогает сохранить подвижность сустава даже при высоком проценте разрушения. Удержание воды в хряще также является одной из основных задач гиалуроновой кислоты, чем повышается упругость и гибкость сустава. С возрастом выработка гиалуроната в организме заметно снижается, это можно заметить по состоянию кожи и суставов.

Гиалуроновая кислота в лечении заболеваний суставов

У людей с проблемами суставов в результате заболевания или возраста возникает необходимость их лечения. Так, остеоартроз представляет важную медико-социальную проблему. Частота остеоартроза в России составляет 13% среди взрослого населения. При этом в 68% случаев чаще всего поражаются коленные и тазобедренные суставы. Терапия остеоартроза включает немедикаментозные и медикаментозные методы с учетом индивидуальных особенностей пациента. В последние годы широкое применение при остеоартрозе коленных суставов нашли препараты гиалуроновой кислоты. Гиалуроновая кислота является эффективным средством для лечения заболеваний суставов, поскольку это естественный основной компонент внутрисуставной жидкости, своеобразная смазка сустава, предохраняющая его от травм. Подтверждено, что внутрисуставные инъекции препаратов гиалуроновой кислоты эффективнее плацебо, не уступают традиционным методам лечения и могут быть использованы в качестве симптоматической терапии при гонартрозе. Лечение препаратами гиалуроновой кислоты приводит к уменьшению боли и улучшению функции, показано пациентам с остео-артрозом коленных суставов рентгенологических стадий, в возрасте до 65 лет, с болевым синдромом, не купирующимся на фоне терапии немедикаментозными средствами и простыми анальгетиками, и имеющим противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных средств. Инъекции для суставов с гиалуроновой кислотой делают внутрисуставную жидкость более плотной и вязкой, обеспечивая лучшую защиту хрящевой ткани. К тому же она снимает воспаление и ускоряет процесс восстановления хряща. Такие инъекции часто назначают при артрозах суставов. Препараты гиалуроновой кислоты разной молекулярной массы имеют сопоставимую эффективность. Переносимость терапии удовлетворительная, повторные курсы не увеличивают риск побочных явлений. Мази с гиалуроновой кислотой характеризируются меньшей биодоступностью, и чаще используются в качестве вспомогательной терапии. Пероральные препараты с гиалуроновой кислотой являются БАД, направлены на профилактику заболевания, рекомендованы в качестве дополнительного источника гиалурона для организма.

Получение

Различают 2 основные группы способов получения вещества:

• Физико-химические (извлечение из тканей млекопитающих, позвоночных животных и птиц). Так как в животном сырье кислота часто содержится в комплексе с белками и другими полисахаридами, то требуется тщательная очистка полученного продукта, что влияет на себестоимость конечного препарата. Для получения кислоты в промышленных масштабах применяют пуповину новорожденных детей и гребни домашних кур. Существуют и другие способы экстракции – из глаз крупного рогатого скота, жидкости, заполняющей полости суставов и суставных сумок; плазмы крови, хрящей, свиной кожи.
• Микробные методы, на основе бактерий, культивируемых в питательной среде. Основными продуцентами являются бактерии Pasteurellamultocida и Streptococcus. Эти методы впервые были опробованы в 1953 г. Они являются более экономичными, а также не зависят от сезонных поставок сырья.

В первом случае биологические материалы разрушают методами измельчения и гомогенизации, а затем извлекают кислоту в смеси с пептидами посредством воздействия органическими растворителями. Полученную массу обрабатывают ферментами или удаляют белки путем денатурации с помощью хлороформа или смеси этанола с амиловым спиртом. После этого производится концентрирование вещества на активированном угле. Окончательную очистку делают методами ионообменной хроматографии или осаждением хлоридом цетилпиридиния.

Противовоспалительные и регенерирующие механизмы действия ГК

Физиологическая роль ГК хорошо описана многими исследователями [8–10]. В целом ГК может участвовать в различных клеточных процессах (дифференцировка клеток, пролиферация и т. д.) и выполнять физиологические функции (смазка, гидратационный баланс) [9, 10]. ГК обладает уникальными реологическими свойствами и является составной частью суставного хряща, хорошо изучена важная роль ГК в функционировании суставов, причем не только здоровых, но и суставов с ОА [11], а также других тканей организма [12]. Изучая фармакологическое действие ГК, Е. Maheu [13], G.M. Campo [14] и J. Jerosch. [15] в своих исследованиях доказали, что ГК снижает активность провоспалительных медиаторов, продуцирующих нейропептиды, высвобождаемые активированными синовиальными клетками. Также авторы описали взаимодействие ГК с болевыми рецепторами и ее анальгетические свойства.

L.W. Moreland [10] в своем исследовании отметил, что ГК может снижать механочувствительность болевых рецепторов. ГК также может уменьшить боль при ОА за счет снижения синтеза простагландина E2 и брадикинина.

При ОА синовит играет важную роль в индуцировании боли, отека и скованности [16], а тяжесть синовита коррелирует с высоким риском прогрессирования ОА коленных суставов [17]. Было проведено исследование, в котором было показано, что ГК ингибирует активность матриксных металлопротеиназ и аггреканаз, которые, по крайней мере частично, участвуют в деградации хряща ОА в результате их индукции провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-1 (ИЛ-1) [18]. Поэтому предполагается, что ГК модифицирует структурное повреждение суставов и скорость прогрессирования ОА в дополнение к симптом-модифицирующему эффекту [19].

Что касается репаративной функции ГК, то J.L. Сook et al. [20] предположили, что внутрисуставное введение ГК оказывает прямое влияние на хондроциты или синовиоциты и продукцию трансформирующего фактора роста (Transforming growth factor beta, TGF-β), основного фибробластного фактора роста (Fibroblast growth factors, FGF) и инсулиноподобного фактора роста (Insulin-like growth factor, IGF). Гистологические данные подтвердили, что ГК предотвращает деградацию хряща и может способствовать его регенерации. Другими авторами [14] также представлены доказательства того, что лечение ГК смягчает гипертрофию синовиальной оболочки и увеличивает количество синовиальных фибробластоподобных клеток при одновременном уменьшении количества макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток и адипоцитов. ГК, согласно их мнению, обеспечивает защиту хряща путем подавления продукции провоспалительных цитокинов, свободных радикалов и протеолитических ферментов в синовиальной жидкости.

В большом количестве клинических исследований было обнаружено, что ГК снижает прогрессирование ОА. ГК является медленно действующим препаратом, который может быть использован профилактически или терапевтически в качестве противовоспалительного симптом-модифицирующего препарата [20, 21].

В нескольких клинических исследованиях было обнаружено, что внутрисуставные инъекции ГК замедляют сужение суставного пространства на рентгеновских снимках и останавливают прогрессирование дегенерации хряща при последующей артроскопии [22, 23].

Использование в медицине

Гиалуроновая кислота применяется при следующих патологиях:

• офтальмология – катаракта; использование в качестве хирургической среды во время операций;
• ортопедия – остеоартрит, защита суставногохряща от разрушения, а также для стимуляции его восстановления (эндопротезы синовиальной жидкости);
• хирургия – увеличение объема мягких тканей, операции с обширным иссечением хрящевой ткани;
• фармацевтика – изготовление лекарств на базе полимерной структуры соединения (таблетки, капсулы, кремы, гели, мази);
• пищевая промышленность – спортивное питание;
• гинекология – противоспаечные средства;
• дерматология – лечение ожогов, посттромботических трофических нарушений кожи.

Согласно прогнозам ученых, это вещество может стать основой для новой группы препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Перспективными являются также другие свойства кислоты:

• антимикробный, противовирусный эффект (соединение активно в отношении вируса герпеса и других);
• улучшение микроциркуляции крови;
• противовоспалительный эффект;
• пролонгированное действие (постепенное растворение в тканях человека).

Свойства препаратов на основе гиалуроновой кислоты

Все варианты гиалуроновой кислоты биоразлагаемые. Поскольку это вещество содержится во многих тканях нашего организма, для его утилизации природой предусмотрен фермент гиалуронидаза, полностью разлагающий и выводящий молекулы гиалуронки.

За время пребывания в тканях гиалуроновая кислота успевает их увлажнить и напитать. Воздействуя на клетки-фибробласты, вырабатывающие белки кожи, она запускает омолаживающие процессы. Омоложение происходит за счет внутренних резервов организма, поэтому не даёт последствий, а полученный эффект долго сохраняется.

Понимание различных характеристик и возможностей средств с гиалуроновой кислотой позволяет сориентироваться в их многообразии. Будет гораздо проще выбрать оптимальный вариант, позволяющий добиться нужного результата.

Витамины

Гиалуроновая кислота в составе витаминов применяется в виде очищенного гиалуроната натрия, являющегося ее аналогом. Основное назначение вещества – сохранение молодости кожи, ее увлажнение, заживление ран. Для улучшения усвоения в состав витаминных комплексов вводят аскорбиновую кислоту.

Ведутся также исследования по разработке лекарственных препаратов и БАД с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, которые можно будет применять во многих отраслях человеческой деятельности.

Рекомендации по ведению пациентов с ОА

В настоящее время терапия ОА регламентируется документами, которые разработаны профессиональными сообществами. ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата) были разработаны рекомендации, которые определяют последовательный выбор лечебных мероприятий для пациентов с ОА коленных суставов. Они были представлены в 2014 г. [5], а в 2016 г. дополнены [6]. В 2022 г. опубликованы новые рекомендации, в которых учтены последние доказательства безопасности и эффективности препаратов, в настоящее время использующихся для лечения ОА [7]. В разработанной схеме рекомендуется пошаговое назначение терапии (рис. 1).

При персистенции симптомов ОА показано назначение гиалуроновой кислоты (ГК) как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами других групп. Рассмотрим более подробно эффекты ГК.

Косметология

В косметологии это соединение используется для коррекции возрастных изменений. Благодаря тому, что структура кислоты сходна для всех живых организмов, она является подходящей для применения в качестве дермального филлера (инъекций), особенно вокруг глаз. Для того чтобы вещество дольше сохранялось в эпидермисе, производят его модификацию с помощью молекул-сшивок (кросслинкеров). «Сшитые» филлеры отличаются друг от друга по вязкости геля, концентрации кислоты, продолжительности рассасывания в коже.

Инъекции вводятся внутри- или подкожно в виде 1-3% водного раствора. Это способствует повышению эластичности и упругости тканей, заметному разглаживанию морщин.

C₂₈H₄₄N₂O₂₃ добавляют также в состав наружной косметики – гелей, пенок, кремов и других базовых средств. Гиалуроновая кислота в составе обозначается как hyaluronic acid (а гиалуронат натрия – sodium hyaluronate). Данный вид косметической продукции имеет те же свойства, что и филлеры – предотвращает образование морщин, угрей, способствует насыщению кожи влагой.

Применение в косметологии

Наибольшую популярность гиалуроновая кислота приобрела в эстетической медицине. Основным показанием для назначения уколов ГК в косметологии является необходимость коррекции различных деформации контуров кожи, таких как:

• рубцы,
• глубокие морщины,
• складки,
• изменение формы губ.

Придание губам дополнительного объема введением гиалуроновой кислоты не имеет пожизненного эффекта
Препарат вводится внутрикожно, при этом видимый объем ткани увеличивается. Максимальная доза для коррекции одного участка не должна превышать 30 мг действующего вещества или 1,5 мл. Если пациенту требуется больший объем препарата, то уколы делают отдельными курсами.

Побочными эффектами этой процедуры могут быть:

• припухлость,
• покраснение,
• зуд,
• болезненность в месте укола,
• акнеподобные папулы,

которые обычно проходят самостоятельно в течение суток-двух. Нужно учитывать, что введение ГК несовместимо с использованием других препаратов, а при приеме антикоагулянтов может приводить к появлению гематом. Имеются и противопоказания для применения ГК. Так, гиалуронку нельзя колоть:

• при гиперчувствительности кожи;
• после лазерного и химического пилинга;
• при наличии воспалений в области, где необходима инъекция;
• беременности и грудном вскармливании;
• хронических заболеваниях в тяжелой форме;
• аутоиммунных заболеваниях;
• склонности к образованию келоидных рубцов;
• острой форме герпеса.

Препараты ГК не следует применять ранее 25-летнего возраста

Биоревитализация лица

Процедура под названием биоревитализация производится в косметических салонах с целью омоложения. Для коррекции морщин и складок ГК вводится в кожу линейно или выполняется серия точечных уколов. Эффектом такой процедуры становится увлажнение кожи и омоложение ее внешнего вида благодаря стимуляции выработки собственных волокон коллагена и эластина.

Методика может применяться для любого участка кожи, требующего коррекции, но чаще всего ее требуют открытые участки, подверженные воздействию ультрафиолета. Это лицо, шея, декольте и кисти рук. Курс биоревитализации может быть профилактическим или лечебным.

Первый применяется для профилактики сухости и раннего старения кожи и включает две процедуры с интервалом 3-4 недели. Данный курс хорошо увлажняет кожу и способствует нормализации обменных процессов, предотвращая таким образом увядание открытых кожных покровов. Обычно применяется для кожи лица, губ и рук.

К показаниям для лечебной ревитализации относится наличие выраженных возрастных изменений кожи. Лечебный курс предполагает более глубокое и интенсивное воздействие на кожу и включает три процедуры, проводимые с аналогичным интервалом. Лечебная процедура эффективно справляется с такими изменениями, как:

• выраженная обезвоженность и увядание кожи;
• нарушение погментации кожных покровов;
• снижение эластичности и тургора кожи;
• восстановление после пластики и агрессивного пилинга.

В течение двух дней после процедуры нельзя дотрагиваться до лица, тем более — пользоваться косметикой. Исключение составляют те средства, которые назначит врач. Неделю после процедуры нельзя посещать баню или сауну и заниматься спортом. В течение двух недель с момента инъекции следует беречь кожу от воздействия ультрафиолета.

Отзывы прошедших эту процедуру подтверждают ее эффективность и быстрый результат, хотя многим она кажется довольно болезненной. При этом синяки и папулы могут сохраняться до трех дней.

Помимо раствора для внутрикожных инъекций, выпускаемого в ампулах, гиалуроновая кислота входит в состав различных омолаживающих кремов, гелей, масок, которые используются как в салонах красоты, так и в домашних условиях.

Аппликационные методы применения ГК доступны в домашних условиях